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由东京理科大学的Takashi Kamakura教授领导的一组日本科学家证实了抗生素氯霉素对真核细胞的毒性作用的分子和细胞基础。结论他们在科学报告中发表的研究，他们写道，“鉴定氯霉素的分子靶点可能会更好地阐明和解决其对人类的副作用。”

抗生素通常是细菌或真菌感染的首选治疗方法。氯霉素是广谱抗生素的一个例子，它对大多数细菌具有活性，广泛用于人类和兽医学。然而，它有不同的副作用，包括人类再生障碍性贫血，骨髓抑制和灰色婴儿综合症，这限制了它的处方。通常认为药物的副作用是由于其与除靶分子之外的实体的相互作用。副作用的原因尚不完全清楚，但日本研究人员现已证明了氯霉素对真核细胞影响的可能机制之一。他们写道，“已知高剂量的氯霉素会在真核生物中引起线粒体损伤......我们的研究表明，药物在真核生物中具有新的次要目标。”

作为该研究的模型真核生物，他们使用稻瘟病真菌Pyricularia(Magnaporthe)oryzae。关于这种模式生物的重要性，镰仓教授说：“稻瘟病菌是一种经济上重要的病原体，它在日本的主食 - 水稻中引起破坏性疾病。因此，从粮食安全的角度来看，重要的是了解这种病原体的感染策略并实施控制作物损害的方法。这种真菌的基因组具有相当少的“垃圾”DNA - 基因组的“非编码”部分，不编码任何功能蛋白质。这一点，以及低数量的可靶向功能蛋白，使稻瘟病菌成为筛选新型药物分子靶标的理想模型。

稻瘟病真菌使用一种称为附着物的特殊结构，其在表面识别，结合和随后的感染中起作用。真菌使用称为分生孢子的三细胞结构感染植物，该结构具有带有附着在附近的附着物的胚芽管。附着物启动与宿主(植物)细胞的接触，并且在感染周期中是至关重要的。已知整个过程依赖于单细胞胚芽管的细胞分裂和细胞分化。鉴于细胞分化取决于几种分子组分的事实，这些分子也可以是几种药物的靶标。研究人员利用了这一原理。

研究人员首先将真菌分生孢子悬浮液暴露于不同浓度的氯霉素。6个小时后，他们通过显微镜观察发现分生孢子的萌发或胚芽管的长度不受影响，但附着物形成的百分比显着减少。Kamakura教授的团队因此得出结论，氯霉素专门针对稻瘟病真菌中的附着胞形成，这是一个新发现。

接下来，他们筛选了稻瘟病真菌整个基因组中的氯霉素靶标。在靶向的86种肽中，14种是已知的稻瘟病真菌肽，只有两种是功能活性蛋白质(来自基因编码区的蛋白质)。其中一种非常类似于一种名为Dullard的高度保守的真核蛋白，研究人员将其称为MoDullard。已知Dullard蛋白在真核生物中的细胞分化中起作用。研究人员发现MoDullard在附着形成阶段表达最多。他们还进行了功能分析通过敲除MoDullard基因，发现没有MoDullard的突变体不能产生附着物，但也对氯霉素具有抗性。这证实了氯霉素靶向这种蛋白质。

最后，为了确定人类的目标，他们从人类基因组中发现了五种与MoDullard相似的候选肽。他们分离了这些肽中的每一种的基因并将其转移到MoDullard敲除突变体中。他们发现其中一种称为CTDSP1的肽补充了MoDullard在突变细胞中丧失的功能 - 这意味着引入CTDSP1的细胞能够产生附着胞。再次发现氯霉素阻止了这种附着物的形成，这使得研究人员确认CTDSP1确实是人体中氯霉素的靶标。

为了正确看待这些结果，镰仓教授说：“这里首次揭示抑制附着物形成机制的更详细分析，可能会导致稻瘟病真菌的新控制方法的发展。使用稻瘟病真菌进行筛查可能会导致尚未知的副作用或药物重新定位的阐明，以发现现有药物的安全性已得到证实的新效应。“

标签： 研究人员 真核生物 分生孢子 细胞分化